糖尿病高血压的治疗管弦余江毅临床内科杂志2004 年10 月第21 卷第10 期作者单位: 210029 江苏南京, 南京中医药大学附属医院内分泌科[ 关键词] 糖尿病/ 并发症; 高血压/ 治疗 高血压是糖尿病中极为常见的共患症。由于种族、年龄、体重指数的不同, 总体上糖尿病伴高血压的患病率约在20% ~50%之间。在2 型糖尿病, 高血压常为代谢综合征的一部分。在1 型糖尿病, 高血压多继发于糖尿病肾病。我国由于经济的快速发展, 生活方式逐步现代化, 糖尿病以及高血压的患病率增加更为明显, 目前我国成人糖尿病中高血压的患病率约在30%~ 50% 之间。 一、高血压是糖尿病血管并发症的一个危险因素大量流行病学证据表明, 糖尿病使男性患者冠状动脉事件风险增加两倍, 女性则增加四倍。这种危险增高的原因中, 高血压、血脂紊乱和凝血机制异常起了重要作用。在一些观察研究中, 同时有糖尿病和高血压的患者发生心血管疾病的风险大约是不伴糖尿病的高血压患者的两倍; 对糖尿病微血管病变,诸如肾病和视网膜病变发生的危险也明显增加。在英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS) [ 1] 流行病学研究中, 平均收缩压每下降10 mm Hg 就会使与糖尿病有关的并发症发生率下降12%, 与糖尿病有关的死亡率减少15%, 心肌梗死发生率减少11%, 以及微血管并发症减少13%。 二、糖尿病人血压控制要求UKPDS 和高血压最佳治疗( HOT) [ 2] 试验都证明将患者血压目标值降至更低时能改善其预后, 特别能防止卒中。流行病学分析示血压 120/ 70 mm Hg 与糖尿病患者心血管事件发生率和死亡率升高呈正相关。目前主张将糖尿病患者血压控制在< 130/ 80 mm Hg, 如果糖尿病患者出现蛋白尿高于1 g / d 以及有肾功能减退者血压应控制在120/ 75 mm Hg。在HOT 研究中, 在舒张压降至70~ 90 mm Hg 范围内未见到J 型曲线, 故血压降低没有阈值, 在正常范围内随血压的降低风险会继续减少, 但是要获得更低的血压会增加医疗费用以及药物副作用,且在实际工作中往往难以达到。 三、糖尿病高血压的治疗1. 非药物治疗( 1) 限盐的饮食治疗对降低原发性高血压个体的血压是有效的。钠盐摄入从4. 3 g/ d 下降至2. 3 g/ d 可使收缩压降低5mm Hg 以及舒张压下降2~ 3 mm Hg, 但目前尚无对糖尿病人群行钠盐限制研究的临床对照试验。( 2) 超重或肥胖者减轻体重: 体重减轻可不依赖于钠盐摄入而有独立降低血压的作用并且能改善血糖和血脂水平。体重每下降1 kg 可使平均动脉压降低约1 mmHg 。但要注意某些食欲抑制剂可引起血压升高, 因此必须谨慎使用。( 3) 增加体力活动: 中等强度的体力活动, 如每周的多日坚持30~ 45 分钟步行对血压、血糖均有益处。( 4) 其他: 良好的生活习惯, 保持积极、豁达、轻松心境, 提倡以全谷类、蔬菜、水果和脱脂牛奶为主的饮食途径, 戒烟和适量饮酒对所有糖尿病患者均有裨益。2. 治疗药物的最佳选择及注意事项糖尿病患者选择降压药物首先应考虑选用的降压药最好能改善胰岛素抵抗至少不加重糖、脂代谢的障碍, 显然血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 和血管紧张素! 受体阻滞剂( ARBs)宜为首选。因为这类药物在降压同时对糖尿病患者血糖、血脂均有有利作用, 同时在减少蛋白尿, 减缓肾病进展及减少心血管事件均有显著效果[ 3- 5] 。ACEI 和ARBs 由于作用机制不同,两者具体运用也有细微差别。ACEI 能改善胰岛素敏感性[ 6] ,故而能加强胰岛素和磺脲类药物的降血糖作用。其机制可能与其还能抑制缓激肽降解有关, 更适用于血糖控制不理想患者。ACEI 可通过钠依赖性葡萄糖转运蛋白( Na-+依赖GLUT)减轻高糖所致的视网膜细胞水肿, 延缓和终止细胞死亡, 有利于糖尿病视网膜病变( DR) 治疗[ 7] 。在美国糖尿病协会( ADA2003 年实用临床建议中主张在治疗白蛋白尿/ 肾病, ACEI 和ARBs 均可使用的同时, 建议在微量白蛋白尿或临床白蛋白尿的高血压和非高血压1 型糖尿病患者, ACEI 为首选药物。在有微量白蛋白尿或临床白蛋白尿的高血压2 型糖尿病患者,ARBs 为首选药物。其机制可能也与ACEI 抑制缓激肽降解有关, 同时正是由于ACEI 这种机制造成部份病人咳嗽的副作用限制了其临床使用。现在认为血管紧张素! (Ang II ) 产生除血管紧张素转化酶(ACE) 经典途径外, 还有组织蛋白酶G、胃促胰酶、激肽释放酶、胰蛋白酶等非经典途径, 故而为ACEI 和ARBs联合使用提供理论基础。实践也证明, 合用ACEI 和ARBs 对减少白蛋白尿比单用其中任何一种都更有效。血管紧张素II受体有两个亚型( AT1、AT2) , Haithcock[ 8] 等体外实验表明近曲小管的AT2 阻止钠与碳酸氢盐的重吸收, 与AT1 介导的重吸收作用相反; ARBs 为有效的AT1 阻滞剂, 故而建议有高尿酸血症的高血压病人应首选ARBs。使用ACEI 或ARBs 治疗后应早期监测血清肌酐和血钾的变化, 如使用后1~ 2 周内血肌酐上升< 30%可继续调整剂量使用。血肌酐上升30% ~ 50% 应检查是否有肾脏缺血, 纠正肾缺血, 血肌酐下降, 继续使用。如果血肌酐上升> 50%暂停药, 不可逆肾缺血不能继续使用。血钾可能会有轻度升高, 一般不严重, 但不宜与保钾利尿剂合用。UKPDS 对ACEI 和受体阻滞剂( 阿替洛尔) 的降压效果_进行了比较, 结果显示效果基本相同。两种降压药物对测量的研究终点, 如糖尿病相关死亡, 心肌梗死和所有微血管并发症的影响无优劣之分[ 9] 。由于应用受体阻滞剂治疗糖尿病性高血压预防心肌梗死的疗效至少不低于非糖尿病患者, 故主张糖尿病病人伴高血压和冠心病时, 优先考虑使用受体阻滞剂。受体阻滞剂对糖、脂代谢均有不良影响, 尤其是水溶性受体阻滞剂; 故而在糖尿病高血压治疗的应用上受到一定的限制。由于受体阻滞剂在影响糖代谢方面作用机制复杂, 既可以作用于胰岛B 细胞(2 受体) 抑制胰岛素分泌, 降低胰岛素敏感性, 使血糖升高, 同时也作用于胰岛A 细胞( a2 受体) 抑制胰高血糖素的分泌, 阻止糖元的分解及糖异生, 使低血糖反应难以缓解, 同时非选择性受体阻滞剂同时可以影响胰岛B 细胞和A 细胞( 受体) , 进一步影响糖代谢。近期有报道选择性1受体阻滞剂比索洛尔(Bisolol) 对血糖、血脂影响极微可以考虑优先使用。但也有学者认为选择性受体阻滞剂在代谢方面不如非选择性受体阻滞剂易让人接受, 因为后者还有a受体阻断作用例如卡维地洛。当然关于这一问题尚须进一步展开研究。受体阻滞剂对糖代谢有双重影响, 故而在血糖波动大,特别是频发低血糖患者更应慎用受体阻滞剂, 特别是非选择性受体阻滞剂不仅使低血糖难以纠正, 而且掩盖低血糖反应症状, 使低血糖不易察觉, 严重加大危险性。受体阻滞剂对糖尿病高血压患者眼底血流动力学环境有着不利的影响, 故而不宜使用于糖尿病视网膜病变的患者[ 10] 。利尿剂的药理学研究和早期的临床实践证明, 噻嗪类利尿剂的主要不良反应有: 低血钾, 血胆固醇、甘油三酯和尿酸升高, 增加胰岛素抵抗可出现高胰岛素血症, 加重糖尿病。上述不良反应使利尿剂作为第一线降压药的地位受到动摇。由于以上不良反应都是在剂量较大时出现的, SHEP[ 11] ,T OMHS[ 12] , PACT[ 13] , PHICOG[ 14] 等多个临床试验均证明12.5 mg 的噻嗪类利尿剂对肾功能正常的高血压患者能有效降压,与大剂量相比还可减少冠心病事件, 而代谢不良反应小, 安全性好。有报道噻嗪类利尿剂有利于动态血压曲线的非杓型恢复正常的血压节律杓型 ; 可作为长效降压药而发挥平稳降压的作用[ 15] 。吲达帕胺是磺胺类利尿剂, 该药不影响血脂及碳水化合物代谢, 因此在糖尿病伴高血压上使用较适宜。特别近期的 降血压和降血脂预防心肌梗死临床试验( ALLHAT) 比较观察氯噻酮、赖诺普利、氨氯地平和多沙唑嗪的疗效进一步肯定了噻嗪类利尿剂作为一线降压药的地位。但噻嗪类利尿剂可加重糖、脂代谢紊乱及电解质紊乱, 故而在高渗性高血糖状态(HHS) 和酮症酸中毒( DKA) 时仍不宜使用。在ALLHAT 试验中途分析时显示受体阻滞剂对减少充血性心力衰竭作用大大低于利尿剂而被终止, 故而在美国预防、检测、评估和治疗高血压全国联合委员会的第七次报告(JNC7) 中剔除了a受体阻滞剂作为主要降压药物; 当然在一线降压药无效或有其他特殊指征如良性前列腺增生( BPH) 作为二线药使用仍是合理的。使用a受体阻滞剂应防止体位性低血压, 尤其在糖尿病合并自主神经病变时。一直顾虑二氢吡啶类钙通道阻滞剂(DCCB) 在减少冠脉事件及心衰和延缓肾病进展方面效果逊于ACEI、ARBs, 受体阻滞剂、利尿剂, 故DCCB 应作为不能耐受其他理想药物或需要加用它来获得目标值的二线药物。钙拮抗剂对糖尿病高血压具有较好的作用, 尤其是对不适宜使用ACEI 的患者; 现主张选择长效钙拮抗剂。在合并有微量白蛋白尿或临床肾脏病变时,当病人不能耐受ACEI 和ARBs 时, 应考虑使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂( 如维拉帕米和地尔硫) 。目前认为钙通道阻滞剂对糖、脂代谢无不利影响。也有人认为胰岛素的合成需要钙离子参与, 故该药有减少胰岛素分泌, 有使血糖恶化的可能, 但这需要进一步证实。由于近来对胰岛素抵抗致高血压的机理进一步研究, 有学者提出使用胰岛素增敏剂治疗控制血压。现已有临床试验证明噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂有显著的降血压作用[ 16] , 可以预见胰岛素增敏剂必定在将来的糖尿病高血压的治疗中发挥重要作用。 小结通过流行病学资料证明, 糖尿病伴高血压者治疗后血压达标值应控制到< 130/ 80 mmHg , 降压药物首选ACEI 或ARBs,但实践证明, 若要长期把血压控制到<130/ 80 mm Hg 往往需要二种以上的药物联合治疗。常用方案: 利尿剂和ACEI 或ARBs, 利尿剂和受体阻滞剂, DCCB 和受体阻滞剂, 钙通道阻滞( CCB) 剂和ACEI 或ARBs, 受体阻滞剂和a受体阻滞剂。联合用药不但降压效果进一步加强, 病人的心脑肾等脏器的保护作用也能得到更大的提高。当然一切联合用药均应服从于降压需要以及个体化原则。参考文献[ 1] UK Prospective Diabet es Study group:Tight blood pressure and risk ofmacro vascular complicat ions in type2diabet es: UKPDS 38. 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评全国高等医药院校教材内科学第五版管弦中华医学杂志2002 年2 月10 日第82 卷第3 期该书由肾脏病学专家叶任高教授主编, 在临床各方面有特长的32 位全国各高校的资深医学专家参加编著, 并由数位全国知名教授担任各分篇负责人, 已于2000 年在北京由人民卫生出版社正式出版。近10 年来整个内科学突飞猛进, 从临床到病理生理到分子生物学都有了长足的发展, 概念、观点、不断更新。与此同时, 大量随机、双盲, 前瞻性的国际多中心对新药物, 新疗法的临床试验, 奠定了循证医学的基础, 其结果引起了广大医务工作者更深层次的思考。总体来说, 第5 版内科学很好地反映了现代医学的进展, 引入循证医学带来的成果, 具有先进性和科学性, 医学名词使用上更加规范, 实用性和可操作性进一步加强, 积极倡导中西医结合, 充实了保健预防医学知识, 此外每篇后增加了参考文献可供读者进一步学习。整本书可以说是言简意赅、辞约意丰, 当然书中仍存在一些值得商榷的问题, 现将管窥之见作一述评, 以就正于同道。一、先进性、科学性和规范性加强该书很好地反映了现代医学的进展, 如根据1992 年美、欧ARDS 联合委员会( AECC) 提出了急性肺损伤的新概念, 并将ARDS 中的成人( adult) 改为急性( acute) , 重新命名为急性呼吸窘迫综合征。第5 版内科学 引入上述观点, 虽是病名两字之改, 但对临床医师的影响却是很大的, 提醒临床医师从动态的过程来认识ARDS[ 1] 。在支气管哮喘发病机制和诊治方法的研究上, 近10 年来有了长足的进展。我国1997 年根据1994 年美国国立卫生研究院及世界卫生组织制定的全球哮喘防治战略 ( GINA) , 并结合我国国情修订了支气管哮喘防治指南 。第5 版内科学 很好地反映了上述进展, 特别是在哮喘非急性发作期的治疗上给出了详尽、规范化的治疗方案[ 2] 。血压水平的定义和分类(WHO/ ISH) 使用是WHO/ ISH1999 年制定的标准, 在降压目标上一般应降到140/ 90 mm Hg( 1 mm Hg=0. 133 kPa) 以下, 中青年患者, 高血压合并糖尿病或肾脏病变的患者, 治疗应使血压降至130/ 85mm Hg 以下, 这是借鉴了循证医学的成果[ 3] 。在消化性溃疡药物治疗上, 倡导根除幽门螺杆菌( Hp) 是继H2 受体拮抗剂问世后, 又一个重大里程碑。第5 版内科学 给出的根除Hp 三联疗法方案, 可谓是详尽、充实。糖尿病的病因分类使用了1997 年美国糠尿病协会( ADA) 建议。此外医学名词使用上更加规范, 如 植物神经功能失调, 更名为 自主神经功能失调#, 法乐四联征 更名为法洛四联症 , 马法仑 更名为 美法仑 。二、实用性和可操作性加强在高血压合并肾功能不全时, 关于使用血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI) 的问题上, 以往教材只是提及慎重考虑, 回避了量化指标, 让基层医生在患者肾功能不全时使用ACEI陷入左右为难的境地, 第5 版内科学 终于给出了量化指标, 血肌酐> 350 mol/ L 时慎用[ 4] 。澄清了易让基层医生混淆的概念, 如将 X综合征进行了区分, 将心脏 X 综合征注明为Kemp( 1973) , 以区别代谢性 X#综合征( Reaven 1988) [ 5] 。在药物的使用上, 更加严谨, 如在常用 受体阻滞剂的使用上, 指出了这类药物有的存在内在拟交感性, 有的则无, 两者的临床使用适应证却是迥异, 如在病态窦房结综合征并发的房性快速性心律失常治疗上, 应试用有内在交感活性的受体阻滞剂, 而在心肌梗死后的患者, 应选择无内在拟交感作用的 受体阻滞剂, 这样稍加指出, 将会引起临床医师对临床药理学更深层次的思考[ 6] 。关于尿道综合征, 第5 版内科学予以进一步分型: 分为感染性尿道综合征和非感染性尿道综合征, 这对基层医师在诊断和治疗上有着明确的指导意义。此外在积极倡导中西医结合的同时, 也严肃的指出含马兜铃酸的中药可引起慢性间质性肾炎( CIN) [7, 8] 以及含铅中药如樟丹、黑锡丹等能引起铅中毒, 提醒了临床医师不要忽视中药的毒副作用。另外在预防和健康教育上也有所加强, 如提醒膀胱 输尿管反流的患者, 要养成二次排尿的习惯。三、值得商榷的问题内科学第5 版20 页倒数第2 行说并可出现代偿性呼吸性酸中毒, pH 降低。# 这样提法欠妥, 应改写为并可出现代偿性呼吸性酸中毒, pH 较正常的平均值( 7.40) 为低, 但仍在正常值的范围内( 7. 35~ 7. 45) 。因为pH 低于7. 35 时,应视为失代偿[9] 。在50 页第2 行等处, 将颈动脉体误写成颈动脉窦。其实颈动脉窦是压力感受器, 而颈动脉体是化学感受器[10] 。120 页倒数第11 行血清腺苷脱氢酶( ADA)#其实 ADA#应为 腺苷脱氨酶# 的英文缩写[11] , 误将氨错印为氢。266 页倒数第4 行肾动脉狭窄患者禁用这样提法不妥, 应当改为双侧肾动脉狭窄或孤立肾肾动脉高度狭窄患者禁用, 因为单侧肾动脉狭窄呈高肾素者,内科药物治疗上现常首选血管紧张素转换酶抑制剂[ 12] 。834 页倒数第2 行ApoAI 和ApoCI激活LCAT, ApoAIV则对其抑制。其实应写为ApoAI 和ApoCI 激活LCAT, ApoAII 则对其抑制, 而ApoAIV 目前观点是功能不明[ 13] 。870 页倒数第2 行原发性醛固酮增多症等也能引起低氯性碱中毒。因补氯后碱中毒可矫正, 故也称对氯有反应的碱中毒 。 把原发性醛固酮增多症归入低氯性碱中毒有欠妥当, 虽然原发性醛固酮增多症可引起血氯离子减少, 但低钾血症才是原发性醛固酮增多症时发生代谢性碱中毒的主要维持因素, 并且属于盐水抵抗性碱中毒, 对给予NaCl 溶液治疗无效, 治疗需要用抗醛固酮药物和补K+ 去除代谢性碱中毒的维持因素[14] 。在874 页倒数第5 行2. 呼吸性酸中毒并呼吸性碱中毒把这一未得到多数人认可的观点引入教材是不恰当的。四、笔者的一管之见医学模式正从 生物医学模式# 向 生物、心理、社会医学模式转变。所以作为医务工作者也应当注意社会、生态环境的保护。591 页仍将发菜与海带、紫菜、木耳、香菇等同列为含铁丰富的食物, 有欠妥当, 过去只是因为粤语中发菜和发财谐音使其遭大量挖掘, 严重破坏了我国西北地区脆弱的生态环境。现国家已明令禁止采集和销售发菜, 故应将其从文中删除。随着艾滋病在我国呈加速流行的趋势,应当增强预防观念,内科学 第5 版对内科学 第4 版已提出的热处理冻干因子( 浓缩物能灭活HIV 这一科研成果未再提及有欠妥当, 应当让所有临床医师都了解这一知识。由于笔者才疏学浅, 指出的错误可能并不恰当, 个人的观点也过于幼稚, 权当野人献曝。参考文献1 陈文彬. 急性呼吸窘迫综合征的某些新认识. 中国实用内科杂志, 1999, 19:272273.2 陈爱欢, 钟南山. 支气管哮喘的诊治进展. 中国实用内科杂志,1999, 19: 263266.3 诸骏仁. 高血压病最佳治疗(HOT) 的研究及其启示. 中华内科杂志, 1999, 38:293294.4 陈香美, 李文歌. 进一步重视高血压性肾脏损害的基础与临床研究. 中华内科杂志, 1999, 38: 149150.5 王新鸣, 王彬尧, 励锦华, 等. 微血管性心绞痛的临床诊断和治疗. 中国实用内科杂志, 1999, 19: 533534.6 黄峻. 受体阻滞剂. 见: 黄峻, 王海燕, 主编. 高血压现代治疗.南京: 江苏科学技术出版社, 2000. 94107.7 陈文, 谌贻璞. 马兜铃酸肾病. 中华内科杂志, 2001, 40: 426427.8 李晓玫, 杨莉, 于洋, 等. 木通所致肾小管间质肾病及其临床病理特点分析. 中华内科杂志, 2001, 40: 681687.9 李和泉. 呼吸性酸中毒. 见: 金惠铭, 主编. 病理生理学. 第4 版.北京: 人民卫生出版社, 1995. 5557.10 徐美丽, 郑煜. 化学因素对呼吸的调节. 见: 张镜如, 主编. 生理学. 第4 版. 北京: 人民卫生出版社, 1995. 177181.11 陈维益. 主编. 英汉医学辞典. 第2 版. 上海: 上海科学技术出版社, 1997. 29.12 叶任高, 黄小平. 肾血管性高血压. 见: 叶任高, 沈清瑞, 主编. 肾脏病诊断与治疗学. 北京: 人民卫生出版社, 1994. 395400.13 庄汉忠, 钟学礼. 高脂蛋白血症. 见: 戴自英, 主编. 实用内科学.第8 版. 北京: 人民卫生出版社, 1991.682694.14 李和泉. 代谢性碱中毒. 见: 金惠铭, 主编. 病理生理学. 第4 版.北京: 人民卫生出版社, 1995. 5761.__
六味地黄丸银杏叶片对早期2型糖尿病胰岛素抵抗与脂毒性的影响管 弦1, 黄 菲2, 吴纪祖1, 余江毅3辽宁中医杂志2006年第33卷第11期(1. 昆山市中医院内分泌科, 江苏昆山215300; 2. 苏州市中医院, 江苏苏州215000; 3. 江苏省中医院, 江苏南京210029)摘要: 目的: 评价在西药降糖降压基础上, 中药对早期2型糖尿病胰岛素抵抗与脂毒性的影响。方法: 采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。单纯西药与中西药合用组的比例为11。纳入试验例数108 例,实际完成观察例数104例, 其中试验组53例, 对照组5l例。每1个月复诊1次, 疗程为6个月。观察指标包括疗效性指标如主要临床症状、空腹血糖( FBG)、餐后2h血糖( PBG)、血压( BP) 、糖化血红蛋白( H bA1c )、血清胆固醇( TC )、甘油三酯( TG)、游离脂肪酸( FFA) 、肿瘤坏死因子( TNF)、空腹胰岛素( FIns)。结果: 六味地黄丸、银杏叶片能够调节血脂代谢, 减轻脂毒性, 中西药合用组TC、TG、LDL- C、HDL- C、FFA 和TNF均优于单纯西药组, 两组比较差异无显著性; 其中FFA 和TNF自身前后比较差异有统计学意义。中西药合用组在改善胰岛素抵抗( IR)方面略优与单纯西药组, 差异无显著性。关键词: 2型糖尿病;六味地黄丸; 银杏叶片; 阴虚热盛证; 中医药疗法; 对照观察现代医学认为2型糖尿病(下称糖尿病)是一种多基因遗传异质性与环境因素相互作用而引发疾病,其发病机制主要为胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌不足[ 1] 。脂毒性是造成胰岛素抵抗机制之一[ 1- 2]。中医认为糖尿病早期病机主要为阴虚内热, 瘀血是贯穿始终的病理因素, 故以滋阴清热、活血化瘀为主要治疗大法[ 3- 4]。六味地黄丸以滋阴清热为主要功效, 银杏叶片则以活血化瘀见长, 两者联合应用以起协同作用。现将笔者进行的临床观察报道如下。1 临床资料全部选用江苏省中医院内分泌科2004年5月-2005年2月门诊患者, 总共入选病例108例, 其中试验组入选53例, 完成53例, 对照组入选55例, 完成5例。试验组平均年龄( 58.71 7. 60)岁, 病程3~ 120月; 对照组平均年龄( 57. 58 7. 28) 岁, 病程3~ 120月。两组治疗前血压SBP、DBP、FBG、HbA1c、TC、TG、ALT、Cr、FFA、TNF、IR 和中医症状积分等方面等资料经统计学均衡性检验, 差别无显著性(P > 0. 05), 具有可比性。中医诊断标准: 参照!中药新药临床研究指导原则, 凡具有口渴多饮, 消谷善饥, 尿多而甜, 形体渐见消瘦等证候即可诊断。中医辨证标准: 阴虚内热, 脉络瘀阻证咽干口燥, 多食易饥, 夜尿增多, 手足心热, 倦怠乏力, 视物模糊, 舌红或有紫气, 少苔, 脉细弦。西医诊断标准: 根据1999年WHO专家咨询报告中糖尿病诊断分型标准( 糖尿病) 有明显糖尿病三多一少 (口渴、尿量增加、体重减轻或反复感染) 等症状, 随机血糖〉 11. 1mmo l/L; + 空腹静脉血浆糖〉7. 0mmo l/L; , OGTT (口服75gG ) 2h 静脉血浆糖〉11. 1mmo l/L以上3条, 单独符合一条, 均可作为诊断依据和标准, 但要求隔一段时期复查结果仍符合诊断标准时, 诊断可确立。纳入标准: ) 符合西医2-DM 诊断标准, 中医辨证阴虚内热, 脉络瘀阻证标准者。年龄在30~ 70岁之间, 性别不限。, 无明显的糖尿病并发症, 或仅有轻度微血管并发症(尿白蛋白排泄率< 300mg /d) , 视网膜病变 1期。确诊2型糖尿病3个月以上。血压< 180 /110mmHg。/ 体重指数( BM I) = 体重( kg) /身高2 ( m2 ) < 30。入组时使用降糖药物不超过2 种,且血糖控制达标。1 知情同意, 志愿受试, 获得知情同意书过程符合GCP规定者。排除标准: 不符合诊断标准和纳入标准者。1- DM和特殊原因所致的糖尿病, 妊娠糖尿病( GDM )。 糖尿病重危急症, 如酮症酸中毒, 糖尿病高渗状态。.已有达血管并发症, 如发生过心肌梗死, 脑血管意外, 下肢血管病变。/ 具有严重的心、肝、肺、肾、血液或影响其生存的严重疾病, 如肿瘤或艾滋病。妊娠期、哺乳期妇女。1 根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他情况, 工作环境经常变动等易造成失访的情况。2 正在服用可能影响血糖、血压、血脂等观察指标的其他药物者。3 正在参加其他药物临床研究的患者。2 治疗及观察方法2.1 基础治疗 在标准的饮食和运动计划(参照亚洲- 太平洋地区2型糖尿病政策组制订的! 2型糖尿病实用目标与治疗第3 版)基础上, 着重控制血糖、控制血压。( 1) 降糖药物选择及血糖控制目标水平:) 血糖控制目标水平: 空腹血糖( FBG ) > 7. 0mmol /L,餐后2h 血糖( PBG ) >10. 0mmo l/L。+ 降糖药物选择: 根据病人血糖水平选择有关降糖药物, 并制定合理的个体化降糖方案, 入组时使用降糖药物不超过2种:胰岛素促泌剂、 糖苷酶抑制剂、双胍类药物、胰岛素、格列酮类。( 2)血压控制目标水平及药物选择: ) 血压控制目标水平: 血压 140/90mmHg。+ 降压药物选择: 根据病人血压水平选择有关降压药物, 并制定合理的个体化降压方案: 血管紧张素转换酶抑制剂(ACE I)、血管紧张素4 受体拮抗剂(ARB )、钙通道阻滞剂、利尿剂(吲达帕胺)、阻滞剂。( 3)若入组时不能使血糖控制达标者, 不得纳入观察。血糖、血压在观察期间保持相对稳定(向上波动不超过目标水平15%,即FBG< 8. 0mmol /L, PBG< 11. 5mmo l/L, 血压< 160 /100mmHg)。2.2 中药治疗 药品来源: ) 六味地黄软胶囊, 国药准字Z2003012, 由江苏康缘药业股份有限公司生产,规格: 0. 38g /粒, 60 粒/瓶。批号: 040304。+ 银杏叶片, 国药准字Z20027949, 由江苏扬子江药业集团生产, 规格: 9. 6mg /粒, l2 粒/板, 2 板/盒。批号:0432301。, 六味地黄软胶囊及银杏叶片安慰剂分别由江苏康缘药业股份有限公司及江苏扬子江药业集团生产。分组及服药方法: 试验组: 基础治疗加六味地黄软胶囊加银杏叶片。降糖及降压药选择根据目标控制水平确定。六味地黄软胶囊, 口服, 每次3粒, 每日2次。银杏叶片, 口服, 每次1片, 每日3次。对照组: 基础治疗加六味地黄软胶囊安慰剂加银杏叶片安慰剂。降糖及降压药选择根据目标控制水平确定。六味地黄软胶囊安慰剂, 口服, 每次3粒, 每日2次。银杏叶片安慰剂, 口服, 每次1片, 每日3次。两组均连续服药6个月为1个疗程, 共观察3个疗程, 患者每1个月复诊1次。疗程结束时进行阶段性分析、总结。药物包装、随机编码与编盲: 按双盲的要求, 制作安慰剂。根据附件 随机化方案&对研究用药进行随机编码。根据附件 药物包装表及包装规定&对研究用药进行包装, 专人核对, 包装过程有记录。研究用药随机编码为患者唯一识别码。研究者与患者自始至终处于盲态。2.3 观察指标及方法 临床证候及生物学指标:咽干口燥, 多食易饥, 夜尿增多, 手足心热, 倦怠乏力,视物模糊, 舌红或有紫气等, 临床证候; 分无、轻、中、重( 0, 3, 6, 9) , 十分制计分; + 人口学特征: 性别, 年龄,身高, 体重; , 生命体征: 体温, 静息心率, 呼吸, 休息10m in后的血压(收缩压、舒张压)。实验室指标: ) 血糖( FBG、PBG) [己糖激酶法],糖化血红蛋白(HbA1c) [抑制法]; + 血脂: 游离脂肪酸( FFA) [酶促动法]、胆固醇(TC ) [酶法]、甘油三酯( TG ) [酶法]、高密度脂蛋白( HDL - C ) [ 直接测定法]、低密度脂蛋白( LDL~ C ) [直接测定法] ; , 空腹胰岛素( F ins) [化学发光免疫分析法; .胰岛素抵抗( IR ) : IR = Fins /22. 5e- InFBG; /肿瘤坏死因子( TNF) [ ELEAS法]。2. 4 统计分析方法 采用SAS6. 12 统计软件处理,描述性统计分析, 定性指标以频数表, 百分率或构成比描述; 定量指标以均数, 标准差, 或中位数, 最小值, 最大值, 下四分位数(Q1) , 上四分位数( Q3)描述。两组对比分析, 定性资料采用卡方检验, F isher 精确概率法,W ilcoxon 秩和检验, CMH 2 检验, WLS 协方差。定量资料符合正态分布用t检验(组间进行: 方差齐性检验, 以0. 05作为检验水准, 方差不齐时选用Satterthwa ite 方法进行校正的t 检验), 不符合正态分布用W ilcoxon秩和检验, W ilcoxon 符号秩和检验; GLM 协方差。假设检验统一使用双侧检验, 给出检验统计量及其对应的P 值, 以P < 0. 05作为有统计学意义, 以P< 0. 01作为有高度统计学意义。3 治疗结果3.1 两组间血糖HbA1c (% ) FIns IR 治疗前后变化 见表1, 试验组对调节血糖, 与单纯西药组对比无统计学意义( P > 0. 05) ; 在IR 方面两组治疗后均无改善, 试验组IR治疗后上升程度低于单纯西药组, 但无统计学意义(P > 0. 05)。3.2 两组间血脂FFA TNF 治疗前后变化 见表2。在血脂调节方面, 试验组与单纯西药组有改善的趋势; TG较治疗前下降, HDL- C 较治疗前升高; 而LD- C、TC 两项指标较治疗前增高, 但试验组上升程度低于单纯西药组; 除去LDL- C 上升程度低于单纯西药组有统计学意义(P < 0. 05), 余项比较皆无统计学意义(P > 0. 05)。在FFA 和TNF改善方面试验组优于单纯西药组, 但无统计学意义( P > 0. 05)。3.3 FFA TNF两组自身治疗前后比较 见表3, 试验组中降低脂毒性指标FFA、TNF 方面均在统计学上有显著性差异(P < 0. 01)。而单纯西药组中降低脂毒性指标FFA、TNF 方面均无统计学上差异(P >0. 05)。3.4 进一步分层在TG 1. 7mmol /L 组间中FFA TNF两组自身治疗前后比较 表4 示, 两组前后自身对照比较均无统计学上差异(P > 0. 05)。3.5 进一步分层在TG> 1. 7mmo l/L组间中试验组前后自身对照在降低脂毒性指标FFA TNF 方面在统计学上有显著性差异( P < 0. 01)。而单纯西药组中降低脂毒性指标FFA、TNF 方面均无统计学上差异(P > 0. 05)。3.6 中医症状积分治疗前后变化比较 见表6, 两组对中医症候改善方面, 试验组和单纯西药组相比有改善的趋势, 两组间差异无显著性(P > 0. 05)。表1 两组间血糖F In s H bA1c IR治疗前后变化( X s)FBG( mmo l/L)PBG( mmo l/L)HbA1c(%) FINS IR试验组( 53)治疗前6. 07 0. 63 7. 62 1. 58 6. 32 0. 70 5. 48 1. 23 1. 46 0. 13治疗后7. 18 1. 27 8. 40 2. 63 6. 70 0. 78 6. 38 1. 1 2 1. 84 0. 45对照组( 51)治疗前5. 92 0. 79 7. 30 1. 69 6. 31 1. 38 3. 64 1. 83 0. 95 0. 48治疗后6. 83 1. 17 7. 94+ 2. 32 6. 35 0. 72 4. 97 2. 64 1. 39 0. 73表2 两组间血脂FFA TNF治疗前后变化( X s)nTC (mmo l/L ) TG( mm ol /L) LDL( mm ol /L) HDL( mm ol /L) FFA (mm ol /L ) TNF(pg /mL)试验组53治疗前4. 60 0. 69 1. 40 0. 84 2. 52 0. 52 1. 16 0. 34 0. 70 0. 33 25. 6119. 00治疗后4. 76 0. 88 1. 29 0. 69 2. 57 0. 59 0. 54 0. 23 0. 54 0. 23 18. 2513. 72对照组51治疗前4. 82 0. 79 1. 28 0. 70 2. 69 0. 59 1. 17 0. 23 0. 64 0. 29 21. 5618. 97治疗后5. 00 0. 71 1. 24 0. 67 2. 81 0. 60 1. 24 0. 25 0. 53 0. 23 17. 7619. 46 注:* P < 0. 05。FFA、TNF试验组完成52 例。表3 FFA TNF两组治疗前后比较( X s)nFFA( mm ol /L) TNF( pg/mL)试验组52治疗前0. 68 0. 30 25. 61 17. 19治疗后0. 53 0. 21* * 19. 08 18. 73* *对照组51治疗前0. 67 0. 33 22. 88 20. 83治疗后0. 54 0. 24 16. 94 14. 37 注:* * P < 0. 01。表4 TG 1. 7mm ol /L FFA TNF两组治疗前后自身比较(X s)nFFA( mm ol /L) TNF( pg/mL)试验组40治疗前0. 61 0. 25 22. 50 14. 35治疗后0. 55 0. 22 19. 08 20. 07对照组40治疗前0. 65 0. 32 24. 55 22. 57治疗后0. 54 0. 26 17. 55 13. 86表5 TG> 1. 7mm ol /L FFA TNF两组治疗前后自身比较( X s )nFFA( mm ol /L) TNF( pg/mL)试验组12治疗前0. 89 0. 365 31. 83 23. 705治疗后0. 48 0. 15* * 6 19. 09 13. 50* * 6对照组11治疗前0. 74 0. 345 16. 82 11. 445治疗后0. 55 0. 206 6 14. 73 16. 646 注:* * P < 0. 01。表6 中医症状积分治疗前后变化比较[中位数( P25- P75) ]指标项试验组( n = 53) 对照组( n = 51)治疗前52. 50( 44. 50- 61. 50) 52. 50( 44. 00- 64. 00)中医症状积分治疗第6个月53. 00( 47. 00- 62. 00) 53. 50( 47. 00-61. 00)下降值比较- 3. 00( - 6. 00- 5. 00) 1. 00( - 10. 00- 4. 00)4 讨 论试验组在有效控制血糖各项指标方面, 与单纯西药组对比差异无显著性; 二者FBG、PBG 和HbA1c治疗后与治疗前均无改善。造成上述结果的原因可能是多方面的, 其一: 入组前试验者为了顺利入组成功人为加大药物降糖的力度, 入组后控制血糖积极、主动性会明显下降。其二: 试验者入组后自认为六味地黄软胶囊和银杏叶片本身有明显的降糖作用, 会自觉不自觉减少或不服用五类降糖药物。其三: 2- 糖尿病的自身特点就是一种不断进展的疾病。其四: 磺脲类药物的继发性失效。此外, 观察例数过少, 观察疗程过短也可能是造成上述结果因素之一。2型糖尿病患者存在血脂代谢紊乱, UKPDS 报告显示在新诊断的2型糖尿病患者中, TC水平与非糖尿病对照组无明显差异, LDL - C 水平女性高于非糖尿病对照组, 男性与对照组相似; HDL- C水平男女分别低于非糖尿病对照组9% 和23% , TG水平男女均高于非糖尿病对照组50%, 差别有统计学意义。2型糖尿病血脂异常除浓度变化外, 脂蛋白颗粒中的成分也可发生变化, 表现为LDL和VLDL中的胆固醇与甘油三酯的比值增加, 小而密的LDL 糖基化和氧化LDL 增加, 这些成分对动脉粥样硬化的形成更为重要。目前认为影响糖尿病患者 细胞功能, 血管并发症的发生发展的重要因素除 高糖毒性& 之外, 尚有 脂毒性&影响参与。2001年美国糖尿病年会( ADA )上, Garry教授提出脂代谢障碍为糖尿病及其并发症的原发病理改变, 2型糖尿病中糖代谢紊乱的根源为脂代谢异常。他甚至将2型糖尿病称为 糖脂病, 足见脂毒性理论日益受到重视和承认[ 5] 。目前认为 脂毒性影响是一个早期的和渐进的过程, 并且很可能是导致高血糖的一个始动因素而并非继发于高血糖的后果。因此, 研究如何干预脂毒性作用, 改善胰岛素抵抗( IR) , 阻止这种早期发生的 细胞凋亡, 应成为保护 细胞功能, 预防T2DM发生的一个重要策略[ 6] 。从纳入病例来看, 试验组在调节脂代谢、减轻脂毒性方面优于均单纯西药组, 总体上两组间比较均无显著性差异。在前后自身对照中试验组的降低脂毒性指标FFA 方面在统计学上有显著性差异。进一步分层后, 在TG .l 7mmol /L组间中,两组前后自身对照比较均无显著性差异。在TG > 1. 7mmo1 /L组间中, 试验组前后自身对照在降低脂毒性指标FFA 方面, 在统计学上有显著性差异;预示六味地黄软胶囊和银杏叶片在在降低脂毒性指标方面可能存在双向调节作用, 药效机制更为合理。从理论上讲,__ 高糖可一方面通过增加丙二酰CoA 和减少过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARa )表达水平来关闭FFA氧化途径, 脂肪酸氧化被抑制, 另一方面葡萄糖诱导和活化了脂肪合成及储存的酶和转录因子, 两者导致了细胞内长链脂酰CoA 的堆积, 加剧了原有的FFA水平升高[ 7] 。整个试验过程血糖各项指标值均无改善, 而在减轻脂毒性指标FFA 前后自身对照中统计学上有显著性差异。造成上述情况可能存在原因是六昧地黄软胶囊和银杏叶片在改善脂毒性作用方面有不依赖减轻高糖毒性的独立作用机制。总体上, 在调节脂代谢、减轻脂毒性方面, 两组间比较在统计学上无显著性差异, 可能与观察例数过少, 观察病程过短有关。炎症、胰岛素抵抗是2- 糖尿病和动脉粥样硬化共同基础。TNF 作为脂肪细胞分泌炎症因子之一,TNF 通过影响受体后缺陷机制诸多机制如下调GLUT4、使血FFA水平增高和干扰胰岛素信号传导引起胰岛素抵抗[1, 8] 。从纳入病例来看, 试验组在减轻炎症方面优于单纯西药组, 总体上两组间比较无显著性差异。在前后自身对照中试验组的降低炎症指标TNF 方面在统计学上有显著性差异。进一步分层后, 在TG 1. 7mmo l/L 组间中, 两组前后自身对照比较均无显著性差异。在TG> 1. 7mmol /L组间中, 试验组前后自身对照在降低TNF 方面, 统计学上有显著性差异。在整个试验过程血糖各项指标值均无改善,而在减轻脂毒性、炎症指标TNF 前后自身对照中在统计学上有显著性差异。造成上述情况可能存在原因是六味地黄软胶囊和银杏叶片在改善炎症作用方面有不依赖减轻高糖毒性的独立作用机制; 可能存在双向调节作用, 药效机制更为合理。总体上, 在减轻炎症作用方面, 两组间比较在统计学上无显著性差异, 可能与观察例数过少, 观察病程过短有关。胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制之一。试验组在改善IR方面有优于单纯西药组趋势, 两组间差异无显著性, 可能与观察例数过少, 观察病程过短有关。两组对中医症候改善方面, 试验组和单纯西药组相比有改善的趋势, 两组间差异无显著性。造成上述的因素; 可能为改善中医症候需要有一个较长的过程。此外, 中医症候量化标准的可操作性, 以及造成观察者的主观性, 都是造成上述结果的因素之一。2型糖尿病常与血脂异常、高血压、肥胖等主要心血管病危险因子并存, 并相互影响, 其共同的生理病理基础是胰岛素抵抗、内皮功能紊乱, 因此降糖的同时全面防治各种心血管危险因子己成为21 世纪糖尿病防治的理念。六味地黄软胶囊和银杏叶片从中医消渴阴虚热盛、脉络瘀阻的病理机制着手, 结果显示有改善患者血脂代谢、减轻胰岛素抵抗方面的趋势, 减轻脂毒性、炎症作用方面前后自身对照中, 在统计学上有显著性意义。此与该理念相符, 有一定的应用前景。临床和试验研究发现许多中药具有轻度和中度的降血糖作用, 但仍然缺乏足够的、规范化的临床研究证实, 而且其长期降糖效果缺少令人信服的证据。迫切需要出现随机、双盲、对照, 多中心、大样本的临床研究, 以提供疗效确切的防治糖尿病及其并发症的中药。本研究为规范化的多中心、大样本、随机、双盲研究, 其观测指标不仅包括临床症状的观察, 而且包括反映长期血糖水平的指标如HbA1c以及反应血脂代谢的指标如TC、TG、HDL- C、LDL- C、FFA 和TNF, 以及在胰岛素抵抗的指标如IR 方面。因此, 能够更加客观地评价中药(六味地黄软胶囊和银杏叶片)在改善糖尿病临床症状, 有效防治糖尿病并发症方面可能存在的作用及趋势。六味地黄软胶囊和银杏叶片在有效改善糖尿病患者血脂代谢、减轻脂毒性、改善胰岛素抵抗方面可能有良好的前景, 但仍需进一步观察; 且安全性好, 无明显毒副作用, 特别是其调节血脂代谢、减轻脂毒性方面的确切作用机制值得进一步研究。参考文献:[1] 廖二元, 超楚生. 内分泌学[M ]. 北京: 人民卫生出版社,2001.1438[2 ] 陈伟, 向红丁. 游离脂肪酸在胰岛素抵抗和2 型糖尿病发生中的作用[ J] . 中国临床营养杂志, 2003, 11( 3 ): 223[3] 李秋梅. 中医药治疗糖尿病作用机制分析[ J] . 中国实验方剂学杂志,2000, 6( 3 ): 56[4 ] 黄幼民. 2型糖尿病并发症期从瘀论治分析[ J] . 北京中医, 2001,6(20) : 50[5] 刘倩. 脂毒性与2型糖尿病浅析[ J]. 山东中医药大学学报, 2004,28(7) : 226[6] 卜石, 杨文英, 王昕, 等. 脂毒性对大鼠胰岛细胞凋亡的作用[J ].中华糖尿病杂志, 2004, 12 ( 6) : 433[7 ] 滕香宇, 杨永年. 细胞脂性凋亡[ J]. 国外医学 内分泌学分册,2005,25 ( 1) : 15[8] 陈慧玲, 谢志东, 雷闽湘, 等. 2型糖尿病患者血浆TNF水平与胰岛素抵抗的关系[ J] . 中国医师杂志, 2003, 5( 10) : 1358
循证医学与中医药的发展 管弦 江苏省昆山市中医院内1 科 光明中医2009年1月第24卷第1期 CJ GMCM January 2009.Vol 24. 1摘要:循证医学是是近20年来在临床医学实践中发展起来的一门新兴临床方法学,改变了许多现代医学治疗疾病的用药原则和方法,使治疗方案更科学、更严谨,对现代医学的发展产生了巨大的影响。中医药学是中华民族的优秀文明成果,在理论和实践上有其独特的优势和鲜明的特色,引循证医学的方法进行中医临床研究,提高其科学化、客观化,必将对促进中医现代化起到不可低估的作用。关键词 : 循证医学 中医现代化循证医学(Evidence BasedMedicine,EBM)是近20年来在临床医学实践中发展起来的一门新兴临床方法学,其研究的原则和方法日益受到人们的重视,广泛应用于临床医学研究。近年来的循证实践已改变了许多现代医学治疗疾病的用药原则和方法,使治疗方案更科学、更严谨,对现代医学的发展产生了巨大的影响。中医药学是中华民族的优秀文明成果,在理论和实践上有其独特的优势和鲜明的特色,将循证医学的方法应用于中医药学的研究是近年来医学界人士关心的热点。用循证医学的观点和方法评价过去的中医药成果,能够发现其中的优点和不足;用循证医学的原则和方法指导今后的中医药临床研究,改善研究方法,提高中医药临床试验研究质量,必将推动中医药学的发展。1循证医学1.1循证医学的起源循证医学的哲理思想源于19世纪中叶唯物论学派的兴起,认为世间事物的本质是物质的,是不依赖人们的意识而客观存在的。因而对事物的判断也需要确切的证据[1]。由于20世纪70年代临床流行病学的发展,50年代大样本的临床随机对照研究和国际互联网的蓬勃发展,加之在社会信息化、网络化的背景下,逐步形成了循证医学。1992年,由加拿大 McMaster 大学Gordon Guyatt所领导的循证医学工作组在JAMA发表了名为Evidence-based medicine,A new approach to teaching the practice of medicine的文章,第一次提出了Evidence-based medicine这一概念,并就如何将这一观念引入临床教学,如何在证据基础上实践循证医学进行了探讨。1 .2循证医学的概念加拿大著名流行病学教授David Sackett在《Evidence-Based Medicine, How to Practice and Teach EBM》一书中这样定义:“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究依据,同时结合临床医生个人专业技能和多年临床经验,考虑患者的权利价值和期望,将三者完美地结合制定出患者的治疗措施。[2]”循证医学并不否定经验医学,而是脱胎于经验医学,其具有三个突出特点:即最好的研究证据、临床专业技能、患者的价值。其中最好的研究证据是循证医学的核心。1.3循证医学研究证据的分级证据是循证医学的基石,证据的制作者和使用者应尽可能提供和应用当前最可靠的临床证据。循证医学强调证据必须来源于临床试验以及对临床试验的系统评价,按照证质量和可靠程度,循证医学证据可分为以下五级:一级证据:研究证据来源于所有设计良好的、前瞻性的随机对照研究(Randomized Controlled Trails,RCT)所做出的系统评价或Meta分析(Meta一analysis,MA),证据的可靠性最高。二级证据:研究结果至少来自一个严格设计和实施的前瞻性RCT分析结果,证据的可靠性较高,建议采用。三级证据:证据来自设计良好的前瞻性试验研究,但为非随机的,证据有一定的可靠性,可以采用。四级证据:研究证据来源于设计良好的试验研究(非前瞻性、非随机性),无对照组,例如系列病例研究或相关描述,证据的可靠性较差,可供参考。五级证据:个案报道或临床总结以及专家意见。此级证据的可靠性最差,仅供参考。1.4循证医学的5步骤循证医学将临床医学的实践过程规定为五个步骤,即: ①提出一个或数个拟解决的并且有解决可能性的问题; ② 检索证据; ③ 评价证据; ④应用证据; ⑤后效评价,籍以大大提高医疗决策的标准化和合理性。需要特别说明的是,不是要医师在面对患者的时候“临阵磨枪”,遇到问题才去检索证据、评价证据。作为实践模式和思想方法论, 循证医学中对证据及其评价方法的掌握应该在平时就有丰富的积累,在出现各种临床情况时才能依循正确的程序做出正确的决策;而当出现陌生的情况时就能依据“五个步骤”对证据进行检索,评价及应用。1.5循证医学成果近年来大量临床学科指南的修订,都是基于循证医学带来的巨大成果;此外,在临床药物的使用上,基于终点事件观察,循证医学提供更加合理建议,使一些看是非常有效药物使用受到限制或抛弃。如:硝苯地平等短效的第一代钙拮抗剂曾被广泛用于治疗高血压、效果很好,由于能有效减轻心脏的前后负荷,因此想当然地被推广用于治疗急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和心力衰竭,后来经病例对照研究和荟萃分析发现,硝苯地平可能增加患者死亡的危险,而且剂量越大,风险也越大。曾经风光无限的降脂药西力伐他汀、消炎止痛药罗非昔布因不良终点事件增加均已撤市,近来胰岛素增敏剂罗格列酮目前也因循证医学提供不利证据,须作进一步严格研究观察;与此同时循证医学也提供更为行之有效治疗方法,如我国学者侯凡凡证实血管紧张素转换酶抑制剂贝那普利治疗,能有效减少晚期非糖尿病慢性肾脏病患者发生终末期肾衰竭的危险性,改变了晚期肾脏病禁用肾素、血管紧张素系统抑制剂的传统治疗理念。2.循证医学与中医2.1循证医学与中医渊源中医与循证医学有较深的渊源, Sackett在《Evidence-Based Medicine, How to Practice and Teach EBM》一书中说,使用“循证医学”这个概念的灵感,“来源于中国乾隆时期使用‘考证’的方法即使用证据的研究来解释古代典籍” [ 2 ]。中医临床医学形成的标志是《伤寒论》,是张仲景在继承古代医籍精华的前提下,经过验证与实践,搜集、筛选大量临床证据,验证前人方证使用效应,对疗效欠佳的方剂加减化裁、另立新法,对疗效确实可靠的原方照用,选择能说明主要病机的脉证作用为经方治疗的最佳证据,融辨证论治与方证理论为一体,集临诊、治疗、预后、判效为一身,完成了东汉前中医临床最佳证据的生成、实践与评价,为医生正确的诊疗提供了可靠的依据。《伤寒论》成书过程具有循证框架,奠定了中医循证研究体系的基石,是仲景对古代文化遗产标准化的结晶,是古代循证研究的真实写照[3]。2.2 循证医学与中医的相似点循证医学和中医药学虽然形成和发展于不同时代,且各自有着不同的哲学基础、思维方式和方法,但在某些方面有着一定的内在联系。一些学者在比较循证医学与中医学时认为,循证医学着重从人体对于干预措施的整体反应去选择临床试验的终点指标,和中医学关于人体生命活动的整体观,其思辨方式几乎一致[4],认为两者都忽略中间环节/中间指标,关心考察终点指标--即病人的整体疗效[5],此外二者还共同强调对生存质量的重视。中医学几千年的临床实践不但注意个人临床经验的积累,还十分重视医学文献的收集和整理,大量古典医籍的积累,对中医学的发展起到了十分重要的促进作用。这和循证医学强调的从医学研究文献中获取的系统信息指导临床决策有着异曲同工之妙。2.3中医运用循证医学的前景循证医学为中医学在世界医学体系证明其医学价值提供了舞台。循证医学并不直接研究具体的疾病,而是一套临床研究和临床实践的思路和方法。循证医学着重于对临床研究和临床实践的真实性与有效性的评价,抛开医学基本原理的探讨,淡化医学本身的学科归属,对各种医学理论不做评价、改造或排斥,仅着眼于临床疗效的真实性和有效性,用严谨的方法进行验证与分析,做出客观的评价。对于一些虽然不能纳入现代科学体系的医学理论,不能用现代科学知识解释其机理的疗法和药物,但临床确能行之有效也承认其应用价值。因此,各种医学应用循证医学,除使用统一的诊断、疗效标准外,基本不涉及自身的基本理论体系,回避各种医学理论的“兼容性”问题。因此,循证医学的建立为中医药学证明自身医学价值、跻身于世界科学体系提供了舞台和机会。越来越多的研究人员将循证医学的思想理念引人了中医的临床研究之中,中医临床研究方法学方面的进步也是有目共睹的。从对中医、中西医结合核心期刊的有关统计内容中就不难看出上述现象[6]。2.4中医运用循证医学的障碍中医的“辨证论治”、个体化治疗原则,与循证医学“从高准确性和精确性诊断试验获得决策证据”,并结合患者的具体情况进行诊治决策的原则完全一致。但一是中医“证”及“症候”的复杂性,二是中医诊断客观指标较少,主观经验居多,导致“辨证论治”对医师的要求极高。另一方面,虽有数千年积累的“海量”中医古籍,但其所载多是医师的个案和经验,缺乏高质量的临床对照研究;而近数十年所做的临床对照试验普遍存在选择性偏倚、实施性偏倚和测量性偏倚。近年,随着临床流行病学的普及和推广,及国家新药临床试验药品临床试验管理规范(GCP)的实施,也出现了一些较高质量的中药临床研究,但毕竟还太少。而且中医传统的疗效评价也存在主观性较强,定性指标多于定量指标的缺陷,尚缺乏评价中医疗效的最佳证据,这都是中医标准化和科学化的障碍。总之,中医诊断技术难以掌握、缺乏最佳诊断证据;临床研究质量低下、缺乏最佳疗效证据是其两大根本症结。中医标准化和科学化的另一大难题是中药生产的质量控制。传统中药材从生产到炮制过程难以控制质量,这给准确评价中药的最佳疗效证据带来了极大的干扰和困难。3结语临床医学是一门实践科学,具有良好的重复性和可靠性的诊断治疗证据,其理论基础必然具有科学性。传统中医理论主要是一门临床实践的经验理论,而不是真正意义上的基础医学理论。不管中医理论如何艰深难懂,只要其临床诊断技术和疗效有高重复性和高可靠性,尽可保持其理论的独立性。中医能够与国际进行沟通的是疗效评价,尽管其理论差异很大,但疗效评价标准应该一致,只要能够拿出中医疗效的最佳证据,就能够获得国际的认可,从而使中医走向世界。引循证医学的方法进行中医临床研究,提高其科学化、客观化已势在必行。参考文献[1 ] 王觉生.循证医学(EBM)的基本概念[J].中国临床医生,2000,28(5):57一 58.[2] Sackett D L, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB: Evidence-Based Medicine: How to Practiceand Teach EBM [M ]. 2nd ed. London:Churchill Livingstone. 2000.[3 ]宋俊生,李小森.试论《伤寒论》具有循证医学的框架[J].新中医 2006年5月 第38卷 第5期3~5.[4] 赖世隆,胡镜清,郭新峰.循证医学与中医药临床研究[J] .广 州 中医药大学学报,2000,17(1):1-8.[5] 李幼平,刘鸣.循证医学与中医药现代化[J].中国中医药信息杂志,1999,6(12):14-16.[6] 宋军,陈可冀.循证医学的反思[J].中国中西医结合杂志 ,2004 ,24(6):485.